Le origini del palazzo che ospita il Museo Civico di Sansepolcro sono trecentesche.
La riedificazione, sopra un precedente edificio, venne attuata per volere di Galeotto Malatesta, intorno ai primi anni settanta del 1300.
Sono testimonianza di queste storiche origini, gli ambienti sotterranei, un tempo stalle del palazzo e che oggi ospitano il tesoro della cattedrale con l’apparato di Roberto Maria Costaguti (1732-1818) vescovo di Sansepolcro dal 1778 al 1818. L’attuale edificio subì nei secoli svariate modifiche, non tutte facilmente individuabili. Nella riconfigurazione quattrocentesca, quando il Palazzo della Residenza fu completamente riorganizzato, fu ridefinita la sala dei Conservatori del Popolo, che vanta sulla parete di fondo la celebre Resurrezione di Cristo, realizzata intorno al 1460 dal maestro toscano Piero della Francesca (1415 ca.-1492). Grazie alla collocazione della straordinaria opera dell’artista di Sansepolcro, nacque sul finire dell’ottocento, l’idea da parte dell’amministrazione comunale del tempo, di raccogliere un gruppo di opere d’arte, che dettero vita al primo nucleo della Pinacoteca comunale. Nei secoli successivi, fino al Novecento, si sono poi susseguiti altri interventi che hanno portato il Palazzo ad assumere l’aspetto attuale.
Il Museo Civico propone al suo interno un considerevole patrimonio artistico, custodendo un’imponente collezione di opere che vanno dal XIV al XX secolo: la pala dei Santi Pietro e Paolo di Matteo di Giovanni (1430?-1495), la pala con l’Annunciazione, Adorazione dei Pastori, angeli e santi della bottega di Andrea della Robbia (1435-1525?), la Madonna del Soccorso di Gerino da Pistoia (1480-1529?), il Martirio di San Quintino di Jacopo Carucci detto il Pontormo (1494-1557), l’Annunciazione di Santi di Tito (1536-1603), l’Adorazione dei Magi di Leandro da Ponte detto Bassano (1557-1622), la Crocifissione e Santi (della bottega) di Domenico Cresti detto il Passignano (1559-1638), infine Giovan Battista Mercati (1591-1645) con l’Immacolata concezione e Santi e l’Assunzione e Incoronazione della Vergine di Raffaellino del Colle (1594?-1566). Uno sguardo immancabile è riservato agli affreschi trecenteschi (attualmente in fase di studio) provenienti da varie chiese cittadine e ricollocati all’ultimo piano del Museo ed alla piccola collezione archeologica di reperti locali. Sicuramente la parte di maggior interesse è quella dedicata a Piero della Francesca, nato e cresciuto a Sansepolcro. La Sala dei Conservatori, offre anche altri due frammenti di affresco di straordinario interesse, opera di Piero della Francesca: il San Giuliano (1455 ca.) e il San Ludovico (1460). Senza dimenticare, nella sala adiacente quest’ultima, l’altrettanto famoso Polittico della Misericordia (1445-1454) sempre opera di Piero della Francesca.