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Centro principale della Valtiberina toscana, vanta un pregevole centro storico, chiuso da una cinta muraria delimitata da cannoniere e da un’imponente Fortezza Medicea (1350). Sulla piazza principale (Piazza Torre di Berta) si affacciano il Palazzo Pichi (XVI secolo) ed il Palazzo Giovagnoli (XIII secolo); a breve distanza troviamo il Duomo, Cattedrale in stile romanico-gotico con ampio rosone. Alla sinistra del Duomo sorgono il Palazzo delle Laudi (1595), il Palazzo Pretorio (XIV secolo, antica sede del governo fiorentino) e la Pinacoteca Comunale. Quest’ultima ospita varie opere di Piero della Francesca, tra cui la famosissima Resurrezione. Nel centro storico di Sansepolcro si svolge ogni seconda domenica di settembre il Palio della Balestra, antica e suggestiva manifestazione folcroristica in costume. La città é sede di importanti manifatture tessili ed alimentari (il marchio Buitoni, noto in tutto il mondo, é sorto proprio a Sansepolcro).